Redirecionamento universal de células CAR T contra tumores sólidos via membrana

Dec 21, 2023

Nature Biomedical Engineering (2023) Citar este artigo

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A eficácia das terapias de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) para tumores sólidos é prejudicada por dificuldades na seleção de um antígeno alvo eficaz, devido à expressão heterogênea de antígenos tumorais e à expressão de antígeno alvo em tecidos saudáveis. Aqui, mostramos que as células T com um CAR específico para isotiocianato de fluoresceína (FITC) podem ser direcionadas contra tumores sólidos por meio da administração intratumoral de um anfifílico de lipídio-poli(etileno)-glicol conjugado com FITC que se insere nas membranas celulares. Em xenoenxertos de tumores singênicos e humanos em camundongos, a 'marcação anfifílica' de células tumorais levou à regressão do tumor por meio da proliferação e acúmulo de células CAR T específicas de FITC nos tumores. Em tumores singênicos, a terapia induziu a infiltração de células T do hospedeiro, desencadeou o priming de células T endógenas específicas do tumor e levou à atividade contra tumores distais não tratados e à proteção contra a reintrodução do tumor. Ligantes de inserção de membrana para CARs específicos podem facilitar o desenvolvimento de terapias celulares adotivas que funcionam independentemente da expressão do antígeno e do tecido de origem.

A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) obteve sucesso clínico no tratamento de múltiplas malignidades hematológicas1,2,3, incluindo mais recentemente o mieloma múltiplo4; no entanto, sua tradução para tumores sólidos tem sido desafiadora5,6,7. Um dos principais desafios apresentados pelos tumores sólidos é a seleção do antígeno alvo. Os CARs atuais têm como alvo autoantígenos superexpressos ou proteínas mutantes da superfície celular expressas por células cancerígenas; no entanto, a seleção de antígenos para direcionar tumores sólidos é frequentemente problemática. Por um lado, os antígenos associados ao tumor, como o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) ou a mesotelina, também são frequentemente expressos em tecidos saudáveis, levando a toxicidades localizadas fora do tumor8,9,10. Por outro lado, a expressão de proteínas mutantes da superfície celular, como o receptor do fator de crescimento epidérmico III (EGFRvIII), é restrita às células cancerígenas, mas esses neoantígenos são frequentemente expressos de forma heterogênea, aumentando a probabilidade de resistência e/ou crescimento de antígenos. células cancerígenas negativas11. Assim, há uma grande necessidade de identificar antígenos tumorais mais ideais ou desenvolver estratégias alternativas para direcionar as células CAR T contra tumores sólidos. Exemplos de avanços recentes incluem a otimização de designs de CAR para melhorar o reconhecimento de células tumorais com baixo antígeno12,13, CARs multiespecíficos que reconhecem mais de um antígeno13,14,15 e circuitos genéticos que permitem lógica de detecção de antígeno (como synNotch circuitos para limitar a expressão de CAR ao tumor16,17,18,19). No entanto, essas abordagens combinatórias tornam-se intrinsecamente mais complexas com cada antígeno adicional, e entender como esses circuitos genéticos de células CAR T devem ser ajustados para serem seguros e eficazes diante de níveis variados de antígenos entre os pacientes continua sendo um problema translacional complexo.

Um mecanismo imunológico pelo qual a terapia com células CAR T pode combater a heterogeneidade antigênica do tumor e a perda de antígeno é através do fenômeno de disseminação de antígenos (ou disseminação de epítopos), em que a morte de células cancerígenas por células CAR T promove a liberação de antígenos tumorais em um ambiente pró-inflamatório favorável microambiente, levando ao priming de respostas de células T endógenas de novo visando antígenos adicionais no tumor20. Evidências de disseminação de epítopos foram observadas em estudos pré-clínicos murinos, incluindo células CAR T EGFRvIII em glioma murino21,22, subunidade alfa 2 do receptor de interleucina 13 (IL-13Ra2) células CAR T em glioblastoma multiforme murino23 e células CD19 CAR T direcionadas a tumores sólidos induzidos para expressar CD19 (ref. 24). Para aumentar a disseminação do antígeno, as células T transgênicas do receptor de células T e as células CAR T foram projetadas para secretar o ligante de tirosina quinase 3 do tipo FMS (Flt3L) para expandir as células dendríticas (DCs) de apresentação cruzada, que são críticas para esse processo25.